Serialul prezintă povestea intrigantă a lui Michael Scofield, interpretat de seducătorul Wentworth Miller, care înscenează jaful unei bănci pentru a ajunge în aceeași închisoare în care se află fratele său mai mare, Lincoln Burrows (Dominic Purcell). Așteptându-și rândul pentru scaunul electric după condamnarea în cazul unei crime pe care nu a comis-o, Lincoln se trezește coleg de închisoare cu fratele lui, în penitenciarul Fox River. Michael pune în aplicare, pas cu pas, un plan elaborat de evadare pentru el și fratele sau. Povestea se complică atunci când la mijloc intervin interese financiare și politice, dar și conspirații guvernamentale.
Michael încearcă să îl apere pe James Whistler, coleg de suferință, care îi poate deschide calea către libertate lui Michael. Între timp, Lincoln o verifică pe Sofia.
După ce intră într-un impas, Michael află mai multe despre Whistler, care îi spune acestuia adevărul. Între timp, Lincoln încearcă să îi salveze pe Sara și LJ.
Noul director de la Sona îl bagă pe Michael la carceră, însă îi oferă și o rază de speranță. Mahone și T-Bag se alătură grupului care vrea să evadeze prin tunel.
Michael aduce ultimele retușuri planului de evadare, însă camarazii săi încep să dea înapoi. Whistler ia în calcul o trădare când Sofia este amenințată.