Cea mai nouă aventură începe în deșertul de Sud-vest, în 1957 - în toiul Războiului Rece. Indy și partenerul lui, Mac (Ray Winstone) abia au scăpat teferi după o confruntare cu agenții sovietici pe un aeroport îndepărtat. Acum, profesorul Jones s-a întors la Colegiul Marshall - doar ca descopere că lucrurile stau cum nu se poate mai rău. Prietenul lui apropiat, decanul colegiului (Jim Broadbent), îi explică tacticos cum recentele activități ale arheologului au devenit obiect de suspiciune, iar guvernul a făcut presiuni asupra conducerii universității pentru a-l da afară. În drum spre oraș, Indiana se întâlnește cu tânărul Mutt (Shia LaBeouf) care îi lansează o nouă provocare. Dacă arheologul îl ajută pe Mutt într-o problemă cu adânci implicații personale, va putea totodată face o nouă și spectaculoasă descoperire: Craniul de cristal din Akator, legendar obiect de fascinație, superstiție și frică.